Первые шорцы, заселившие высокий мыс у впадения реки Кийзак в реку Мрас-Су, появились здесь в 1770-е годы. Шорцы назвали эту местность — улус Томазак (осинник на возвышенности), а русские — сельцо на Мысках. В 1826 году улус был внесён в реестр царской канцелярии под названием улус Мыски. 


Основным занятием жителей в то время были охота, рыболовство, скотоводство, сбор кедровых орехов, кузнечное ремесло.
Толчком к развитию края стало становление шорской государственности: в 1926 году образовался Горно-Шорский национальный район с центром в Мысках. Разукрупнение Горно-Шорского района произошло в 1939 году на три административно-территориальные единицы, в том числе Мысковский район (существовал до 1956 года). 30 ноября 1949 года село Мыски было отнесено к категории рабочих поселков, а 8 мая 1956 года указом Президиума Верховного Совета РСФСР рабочий поселок Мыски преобразован в город областного подчинения. В конце 1940х — начале 1950х годов в районе города строился завод синтетического бензина. 

Бурное развитие экономики Мысковского района началось с освоения Томь-Усинского угольного месторождения в 1948 году, появился трест «Томусашахтострой», деревообрабатывающий комбинат, кирпичный и асфальтовый заводы, Томь-Усинская ГРЭС (1953), Томь-Усинский завод железобетонных конструкций, завод строительных материалов и керамзитового гравия, Усть-Мрасская лесоперевалочная база. В 1971 году сдан в эксплуатацию разрез «Сибиргинский», в 1974 году — ЦОФ «Сибирь». Параллельно с возведением предприятий шло строительство жилья и объектов социально-культурного назначения. 

Начавшийся в начале 1990-х годов спад в экономике страны негативно отразился и на Мысках. Многие предприятия города стали банкротами.